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ku游体育:药用植物化合物的演变

时间:2020-05-06 22:19    作者:ku酷游体育     点击:

使药物在家庭中运转:药用植物化合物的演变

吗啡和可待因止痛药,癌症化学疗法药物长春碱,流行的脑部保健品红景天甙以及许多其他重要药物有什么共同点?它们都是在植物中通过依赖相同酶家族的过程生产的,芳香族氨基酸脱羧酶(AAAD)。植物对环境做出物理反应的能力有限,而是进化为产生一系列惊人的化学物质,这些化学物质可以阻止害虫,吸引传粉媒介并适应不断变化的环境条件。这些分子中的许多分子也被证明在医学上有用,但一个酶家族负责对植物和人类都具有重要意义的许多不同分子,这是不寻常的。怀特海德研究所成员翁静K的新研究,
 
植物通过由酶链组成的生化途径产生有用的分子。每种酶都充当组装工人,从一个基本的结构单元(如氨基酸)开始吸收一个分子,并按顺序进行生化修饰。改变后的分子沿线向下传递,直到最后一种酶产生最终的天然产物。一旦通路已经确定了目标分子的酶,研究人员可以将其相应的基因复制到酵母和细菌等生物中,这些生物比原始植物更容易大规模生产该分子。AAAD酶家族是植物特殊分子生产的守门员,因为它们在许多酶装配线的开始起作用。它们吸收自然界中广泛存在的各种氨基酸和分子,然后将它们引导到不同的酶促途径中,产生仅存在于植物中的独特分子。当AAAD进化为执行新功能时(如它们的进化历史中经常发生的那样),装配在线的这种高度变化可以串联到新的生化途径的发展中 产生新的天然产品-导致源自AAAD门控途径的药物的多样性。 

由于AAAD在重要医学分子的生产中起着重要作用,Weng和Torrens-Spence决定研究AAAD如何变得如此多产。在5月5日发表在《PNAS》杂志上的研究中,研究人员阐明了AAAD多样性的结构和功能基础。他们还展示瞭如何将其对酶的详细知识用于设计新的酶促途径,从而从植物中产生重要的重要分子。

“我们对这些酶进行了非常彻底的表征,这是操纵系统并将其工程化以进行新的操作的绝佳起点。当您在植物的初级代谢和专业代谢之间的界面处处理酶时,这尤其令人兴奋;它可以应用于很多下游药物,” Torrens-Spence说。

AAAD家族在相对较短的时间内就从一种祖先的酶演变为多种相关的酶。当酶意外复制时会发生这种多样化,此后一个拷贝对酶具有维持相同功能的进化压力,而另一个拷贝突然具有自由范围的进化。如果多余的酶发生突变,从而对有机体产生了新的作用,那么从那以后,两种酶都将保持其独特的作用。就AAAD而言,此过程发生了很多次,导致大量的酶看上去几乎完全相同,但可以做很多不同的事情。 

为了解释AAAD的成功多样化程度,研究人员仔细研究了AAAD家族中四种具有不同作用的酶,并发现了每种酶的组成和三维形状(晶体结构)。晶体结构使研究人员能够看到这些分子机器如何保持和修饰特定分子。这意味着他们可以理解为什么某些AAAD启动某些特定分子生产线,而其他AAAD启动替代生产线。接下来,研究人员利用遗传学和生物化学方法来查明酶之间的差异,以及微小的遗传变异如何对酶的基本机制产生非常重大的变化。这项详细的分析尤其说明了从AAAD进化出来的一部分酶的过程,

在研究人员全面了解AAAD酶家族以及对创建有用药物分子的AAAD途径的了解之后,他们通过设计一条全新的途径来构建感兴趣的分子,运用了这一知识(S) -norcoclaurine,吗啡和其他基于罂粟的止痛药的前体分子。

Torrens-Spence结合了来自不同物种的途径的酶,从而发明了一种新型的酶反应链,可以比自然界中更少的步骤产生(S)-norcoclaurine。托伦斯·斯彭斯(Torrens-Spence)表示,该实验证明了这种生物合成工程技术的潜力,例如作为一种更容易生产植物性药物的方法。

“通常,有了这些感兴趣的分子,您就可以找出植物中的途径,然后将其复制粘贴到可扩展性更高的系统(如酵母)中,从而产生大量的分子,” Torrens-Spence说。“在这里,我们将工程原理应用于生物学,以便我们可以创新并构建新的东西。”
 

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