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Ku游体育生物科技新发现:装有CAR的食癌性免疫细胞

时间:2020-05-15 03:20    作者:ku游体育     点击:

Ku游体育生物科技新发现:装有CAR的食癌性免疫细胞



ku游体育生物科技希望通过工程改造巨噬细胞来对抗实体瘤。

旨在为吞噬细胞配备嵌合抗原受体(CAR)的初创公司Carisma Therapeutics的科学创始人在3月份报导,他们的工程巨噬细胞可以浸润实体癌,吞噬恶性细胞并刺激小鼠强大的抗肿瘤免疫反应。到今年年底,Carisma的目标是通过针对表达人类表皮生长因子受体2(HER2)的肿瘤的自体CAR巨噬细胞疗法开展首次人体试验。

但是,Carisma紧随其后的是Thunder Biotech和Myeloid Therapeutics,它们都具有类似的基于CAR的细胞疗法,所有这些都围绕着共同的主题,即利用类似Pacman的巨噬细胞或其他髓样谱系细胞吞噬癌组织的能力。临床前开发的早期阶段。这三家公司都基于这样的想法,即表达CAR的吞噬细胞将最终实现对实体瘤的过继细胞免疫疗法,CAR-T细胞和所有其他基因修饰的淋巴细胞(包括γδT细胞和自然杀伤性T细胞)细胞或自然杀伤细胞-到目前为止还没有做到。

CAR工程改造的T细胞和其他淋巴细胞的问题在于,它们无法轻易到达肿瘤微环境,并且一旦存在就不会持续存在,因为实体癌会引发各种各样的免疫抑制障碍。相反,吞噬细胞自然地向肿瘤运输。怀特海德研究所(Whitehead Institute)的癌症免疫学家Kipp Weiskopf说,这使它们成为重新编程以靶向肿瘤的“理想细胞”类型。

他说:“我们知道巨噬细胞,单核细胞和其他髓样细胞能够归巢于肿瘤,从血液中解脱出来,并渗透到肿瘤中,因此这种突破癌症防御能力的能力有可能克服您面临的主要障碍。具有非血液疾病的CAR-T细胞”。WEISKOPF是ALX肿瘤学的创始人之一,公司专注于巨噬细胞介导的肿瘤杀伤另一个方面:即“拒收吃我”CD47信号通路,肿瘤细胞一次反巨噬细胞(纳特生物技术。36,671- 672; 2018)。ALX正在开发针对CD47检查点机制的药物,但并未寻求任何CAR细胞工程方面的努力。

Carisma的推出,去年筹集了近6,000万美元,而Thunder和Myeloid的较小种子资金(仍主要处于隐身模式),恰好是在针对肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的时候。TAM是肿瘤浸润物中最丰富的免疫成分之一,取决于它们的激活状态,它们有两种基本的“风味”:肿瘤支持性或M2样巨噬细胞,它们抑制炎症并促进癌症进展;以及抑制肿瘤或M1的巨噬细胞,它们会产生促炎性细胞因子并抑制癌症的生长。巨噬细胞表型之间的平衡与生存结果密切相关,而且不幸的是,对于患者而言,M2样TAM通常在大多数肿瘤中占主导地位。

为了对那些TAM进行重新编程,现在有超过二十家公司正在开发针对CD47轴的药物。其中最知名,临床上最先进的产品是四十七种,这是一种名为magrolimab的人源化IgG4单克隆抗体的制造商。这种靶向CD47的疗法计划在未来数月内进行可注册的试验,并有望在2022年上市。3月份,吉利德科学公司宣布计划以49亿美元的价格收购“四十七”,这是与Carisma和髓样细胞都更广泛地认为是批准巨噬细胞调节策略的财务标志。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液学家萨尔·吉尔(Saar Gill)说:“免疫肿瘤学领域对巨噬细胞的兴趣日益浓厚。”他与前研究生迈克尔·克里钦斯基(Michael Klichinsky)共同创立了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院。然而,像magrolimab这类药物面临许多挑战,包括需要优先靶向肿瘤微环境中的M2样巨噬细胞,而不是遍及全身的其他M2巨噬细胞。Klichinsky指出:“ CAR巨噬细胞本质上是不同的,”这有助于解释为什么像Carisma这样的工程巨噬细胞策略越来越受到关注。

对于公司的牵头计划,CT-0508,Gill和Klichinsky(以及细胞疗法先驱Carl June),曾在博士期间为Klichinsky担任共同顾问,现在担任Carisma的科学顾问。他利用一种称为Ad5f35的嵌合腺病毒载体,用临床上经过十多年评估的第一代CAR构造来转导初级人类巨噬细胞。在过继性T细胞疗法中。CAR包含针对HER2的细胞外单链抗体可变片段,CD8铰炼和跨膜结构域以及CD3ζ细胞内信号传导结构域。(新一代CAR,包括在诺华公司的Kymriah(tisagenlecleucel)和风筝制药公司的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)中发现的—这是仅有的两种上市的针对血液癌的CAR-T细胞疗法,其中还包括其他协同刺激信号域,例如CD28或4-1BB。 )

研究人员在三月份的论文中报告说,基因转移方法的效率约为75%。但是,据现Carisma发现研究副总裁Klichinsky所说,“我们现在可以通过优化的方案获得接近100%的转导。”

Weiskopf说,高水平的转导对于临床翻译可能至关重要。与在实验室培养中经历大规模克隆扩增的T细胞不同,单核细胞衍生的巨噬细胞不会在体外增殖。他说:“所以,你投入的基本上就是你得到的东西。” “这为您开始使用的细胞数量带来了障碍。但是,如果您做出的效率非常高,那么从一开始就可以通过减少单元数量来实现。”

Klichinsky相信为CT-0508开发的方案可以扩大规模,以生产治疗目的所需的数十亿个CAR巨噬细胞。而且,正如他指出的那样,Carisma的Ad5f35载体不仅可以有效地传递CAR。该载体对细胞的攻击是引入遗传物质所必需的,它还刺激了巨噬细胞的抗病毒反应,导致它们采用了持久的M1表型,由于未知原因,该表型将其锁定为促炎状态。

克里钦斯基说,这导致“转导过程中的二合一效应”。HER2定向的CAR巨噬细胞不仅在细胞培养和异种移植小鼠模型中均进行抗原特异性吞噬作用和肿瘤清除,而且还在肿瘤微环境中表达促炎因子,将旁观者TAM转化为M1巨噬细胞,同时促进T细胞共刺激和募集。尽管研究人员在移植了人类造血干细胞的小鼠中进行了一些确认性研究,但仍需要在同基因模型中以及最终在患者中进行进一步测试,以证明这些机制是否有效,并且可以有效消除表达抗原的癌症,而无需进行靶向治疗, Weiskopf指出,肿瘤以外的毒性。

在Cari​​sma小组发表论文之前,由加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)细胞生物学家Ron Vale领导的小组已经表明,表达CAR的小鼠巨噬细胞可以驱动抗原定向吞噬整个癌细胞。但是他的研究小组除了吞噬作用外,还没有看到其他巨噬细胞功能,例如工程细胞重塑肿瘤微环境或杀死小鼠肿瘤细胞的能力。淡水河谷实验室的博士后Meghan Morrissey说:“这是Carisma报告中最令我兴奋的一件事。” “这创建了信号放大机制”,与其他类型的过继细胞疗法不同。

UCSF和Carisma项目之间的另一个显著区别是信号传导域的选择:而Carisma的构建体包含CD3ζ(典型地是T细胞信号传导组件),Vale的研究小组-以及Myeloid Therapeutics,这是Vale与哥伦比亚大学肿瘤学家Siddhartha Mukherjee共同创立的公司-依赖于吞噬受体,而吞噬受体通常参与巨噬细胞的活化。同样,从百翰姆杨大学的金·奥尼尔实验室中分离出来的雷霆生物技术公司正在使用工程化的Toll样受体,这是另一种天然的巨噬细胞功能调节剂,用于其内部信号传导域。

据兼作Thunder的CSO的O'Neill所说,他的公司现在正在准备针对以间皮素为靶点的CAR巨噬细胞疗法进行研究的新药(IND)应用。同样,正如CSO Daniel Getts解释的那样,髓样蛋白正在工程化未分化的髓样细胞,而不是终末分化的巨噬细胞,以促进向肿瘤的更好转运。针对CD5和HER2定向细胞疗法的IND研究正在进行中。(Carisma在临床前发现的各个阶段还具有抗间皮素和抗前列腺特异性膜抗原程序。)

采用另一种方​​法,中国南京鼓楼医院的一个学术团队选择构建带有CD147信号域的CAR巨噬细胞。根据共同主持这项研究的癌症免疫学家沉萍萍的说法,他的研究小组选择了该区域来促进巨噬细胞将胞外基质降解酶分泌到肿瘤微环境中。触发时,CD147刺激基质金属蛋白酶的产生。在小鼠模型中,细胞疗法成功分解了基质并使T细胞更容易泛滥成肿瘤组织。Shen说:“基于这项技术,下一步实际上是引入可以进一步增强巨噬细胞抗肿瘤功能的特定信号。” 沉还与临床同事和公司就将这一策略推广到人体测试进行了讨论。

中国的另一个研究小组最近还开发了一种表达CAR的诱导性多能干细胞(iPSC)品系,因此他们不必依赖髓样细胞作为CAR-巨噬细胞治疗的起点。然后,将那些卧床不起的iPSC哄骗形成具有抗肿瘤功能的抗原依赖性巨噬细胞。研究作者,免疫药理学家翁钦杰和浙江大学杭州分校的干细胞生物学家张进认为,如果与制造免疫耐受的“通用” iPSC的技术相结合,该系统可以发展成为现成的CAR-巨噬细胞疗法。 。

他们说,这不仅消除了为每位患者定制制造自体产品的需要,而且该平台还可能潜在地产生无限数量的治疗细胞,从而避免了体外扩增终末分化巨噬细胞的问题。同时,一家名为CERo Therapeutics的公司通过继续与T细胞合作来应对制造挑战,但为这些细胞配备嵌合的“吞噬”受体,赋予它们某些巨噬细胞样特性。联合创始人兼首席执行官丹尼尔·科里(Daniel Corey)说:“该方法通过将多种形式的肿瘤细胞杀伤结合到单个细胞中,从而产生了强大的治疗协同作用。” 3月,CERo与Lyell Immunopharma进行了研究合作,该公司试图防止治疗性T细胞的耗尽(纳特 生物技术38,3-5; 2020年)。

除肿瘤学外,一些研究人员也在研究将CAR巨噬细胞用于其他疾病。为了抗击神经变性,例如,韩国大田韩国高级科学技术研究院(KAIST)的生物工程师Chan Hyuk Kim及其同事为嵌合细胞受体配备了不同类型的吞噬细胞,以帮助消除致病性。蛋白聚集体与阿尔茨海默氏病有关。他的团队在今年早些时候在加拿大班夫举行的Keystone研讨会上描述了他们的初步发现。

其次是拜耳(Bayer)独立运营的子公司BlueRock Therapeutics,该公司计划将iPSC转变为设计型巨噬细胞,尽管不通过用CAR修饰细胞。该公司希望,而不是使巨噬细胞具有消炎作用,以消灭肿瘤,该公司希望创造一种载有治疗药物的抗炎细胞,这种药物可以诱导对纤维化或自身免疫性疾病患者或接受器官移植的患者产生耐受性。

去年,该公司与西雅图儿童研究所的肿瘤免疫学家Courtney Crane建立了正式的研究合作伙伴关系。她的实验室制造了能分泌多种蛋白质的巨噬细胞,包括可破坏免疫抑制信号的可溶性转化生长因子-β受体II和促进免疫细胞活化的白介素12,以及其他编码免疫抑制因子的基因(如白介素)均存在缺陷。 -10和程序性死亡配体1(坎基因疗法。28,200-215; 2017)。

在未发表的作品中,克雷恩还设计了一种控制策略,以确保她的装甲巨噬细胞仅在肿瘤附近产生治疗​​有效载荷。通过比较各种类型癌症患者的TAM和匹配的外周单核细胞之间的基因表达模式,她和她的同事们确定了22种不同的启动子,这些启动子似乎在肿瘤微环境中被优先激活。Crane解释说,这些启动子现在可以用作在其成套的巨噬细胞中表达癌症特异性基因的变阻器,从而提供了一种控制肿瘤靶向巨噬细胞疗法的替代手段。她说:“它不同于汽车,但仍然受到监管。” “与抗原限制相比,现在它在微环境方面受到限制。”
 

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